تب مدیترانه ای (Familial Mediterranean fever)
تب مدیترانه ای خانوادگی یا (FMF) شایعترین سندرم در بین سندرم های خود التهابی ارثی است که با حملات راجعه تب همراه با درد شکمی و یا درد قفسه سینه و یا درد و التهاب مفصل مشخص میگردد.به طور کلی بیماری در مردمان ناحیه مدیترانه و خاورمیانه دیده میشود که شامل نژادهای عرب و ترک و یهود و ارمنی می شود.
میزان شیوع بیماری و سن شیوع بیماری:
این بیماری جزو بیماریهای ناشایع است و در برخی کشورها به ویژه کشورهای حاشیه مدیترانه شیوع بالاتری دارد. شیوع بیماری در بالاترین احتمال خود یک در هر هزار نفر است. این بیماری شایعترین بیماری همراه با تب دوره ای در بسیاری از کشورها از جمله ایران است. این بیماری در نژاد ترک شیوع قابل توجهی دارد و در ایران در استانهای آذربایجان و اردبیل و یا افرادی که اصالتا اهل این شهرهای این استانها به طور شایعتر دیده می شود.
حملات در۹۰٪ بیماران قبل از سن ۲۰ سالگی بروز میکند. بیماری در بیش از ۵۰٪ این بیماران، در ده سال اول زندگی بروز میکند. ولی گاهی ممکن است شن بروز بیماری در سنین بالاتر حتی تا ۵۰ سالگی باشد.نسبت ابتلا به بیماری در پسران ۲ برابر دختران می باشد.
آیا این بیماری ارثی است؟
این بیماری به طور اتوزومال مغلوب به ارث می رسد . با توجه به الگوی وراثتی بیماری، برای ابتلا به FMF نیاز به وجود ۲ کپی از ژن جهش یافته است که یکی از پدر و دیگری از مادر به ارث میرسد. بنابراین بیشتر والدین ناقل بیماری هستند تا این که به بیماری مبتلا باشند (ناقل بیماری یک کپی از ژن معیوب را دارد، ولی به بیماری مبتلا نیست). در موارد اندکی، اگر یکی از والدین به FMF مبتلا باشد و دیگری ناقل بیماری باشد، به احتمال ۵۰٪ یکی از دو فرزند این خانواده به بیماری مبتلا میگردد.
با توجه به اینکه ابتلای این بیماری از طریق ژن می باشد بایستی توجه نمود که ازدواجهای قومی – قبیله ای موجب افزایش برخورد دو ناقل به عنوان پدر و مادر بیمار میگردد ازدواج خانوادگی نباید در جوامع پرخطر صورت بگیرد.
با توجه به اینکه ابتلای این بیماری از طریق ژن می باشد بایستی توجه نمود که ازدواجهای قومی – قبیله ای موجب افزایش برخورد دو ناقل به عنوان پدر و مادر بیمار میگردد ازدواج خانوادگی نباید در جوامع پرخطر صورت بگیرد.
آیا بیماری کودکان با بزرگسالان تفاوت دارد؟
به طور کلی بیماری کودکان مشابه بزرگسالان است. با این حال برخی تظاهرات بیماری مانند التهاب مفصل و دردهای عضلانی در کودکان شایعتر است و شیوع آنها با افزایش سن کاهش می یابد. التهاب دستگاه تناسلی و بیضه ها در پسران کم سن و سال بیش از مردان بالغ دیده میشود.آیا بیماری در همه کودکان مشابه است؟
بیماری در همه بیماران مشابه نیست. نوع، مدت و شدت حملات می تواند حتی در یک کودک در حملات مختلف متفاوت باشد.تشخیص:
هیچ ابزار خاصی برای تشخیص FMF وجود ندارد. تشخیص مراحل زیر را طی میکند:
۱) شک بالینی: تنها زمانی احتمال FMF وجود دارد که حداقل ۳ حمله رخ داده باشد. پیش زمینه نژادی و وجود علایم بیماری یا نارسایی کلیوی نیز باید در نظر گرفته شود. از والدین بیمار باید درباره جزئیات حملات پیشین سؤال نمود.
۲) پیگیری: کودکی که احتمال FMF در او وجود دارد را باید به طور دقیق پیگیری نمود. در طی پیگیری، در صورت امکان باید در هنگام حملات بیمار را معاینه کرد و از او آزمایشهای خون به عمل آورد تا وجود التهاب مشخص شود. به طور کلی، آزمایش ها در طول حملات مثبت می شود و پس از فروکش حملات به حالت طبیعی یا نزدیک FMF طبیعی باز می گردد. معیارهایی برای طبقه بندی بیماری وجود دارند که در چنین مواردی به تشخیص کمک میکنند. همیشه معاینه کودک در هنگام حملات امکانپذیر نیست؛ لذا باید از والدین خواست تا حالات روزانه و وقایع رخ داده طی حملات را یادداشت کنند. آنها همچنین میتوانند به آزمایشگاه های محلی مراجعه آنند.
۳) پاسخ به درمان با کلشی سین: کودکانی که یافته های بالینی و آزمایشگاهی آنان قویًا FMF را مطرح میآند، به طور آزمایشی برای مدت تقریبی ۶ ماه تحت درمان با کلشی سین قرار می گیرند تا پاسخ آنها به درمان بررسی شود. اگر بیمار به FMF مبتلا باشد، هیچ حمله ای را تجربه نمیکند یا اینکه تعداد، شدت و مدت حملات به طور چشمگیری کاهش می یابد. تنها هنگامی که مراحل فوق صورت گرفت، تشخیص FMF برای بیمار پذیرفته میشود و برای تمام عمر تحت درمان با کلشی سین قرار میگیرد. از آنجا که FMF اندامهای مختلف بدن را درگیر می سازد، همکاری متخصصان مختلف در درمان بیماری ضروری است آه عبارتند از: متخصص کودکان، متخصص روماتولوژی کودکان یا بزرگسالان، متخصص کلیه و متخصص گوارش.
۴) تجزیه و تحلیل ژنتیکی: در دو دهه اخیر آنالیز ژنتیکی برای تشخیص جهش ژنی مسبب بیماری انجام گرفته است. تشخیص بالینی بیماری در صورت وجود ۲ جهش ژنتیکی تأیید خواهد شد که هرکدام از این جهش ها از یک والد به ارث می رسد. با این حال این جهشها در ۷۰ تا ۸۰ درصد بیماران دیده میشود و بیمار مبتلا به FMF ممکن است فاقد جهش باشد. با توجه به این مطالب تشخیص FMF یک تشخیص بالینی است. آنالیز ژنتیکی در همه مراکز دنیا موجود نیست. تب و درد شکمی شایعترین شکایات کودکان مبتلا هستند. اما با این وجود تشخیص بیماری FMF حتی در جوامع پرخطر نیز کار دشواری است و ممکن است 2 سال تا تشخیص آن طول بکشد. این تأخیز تشخیصی از اهمیت بسزایی برخوردار است زیرا خطر آمیلوئیدوز در افراد درمان نشده افزایش می یابد. بیماریهای دیگری نیز با تظاهرات تب، درد شکمی و درد مفصلی همراه هستند که اکثر آنها نیز الگوی ژنتیکی دارند. اسامی برخی از آنها عبارتند از: PFAPA ،TRAPS ،HIDS، بیماری بهجت، بیماری ماکل – ولز، CINCA. اما این بیماریها نیز علایم و خواص آزمایشگاهی خاص خود را دارند.
ب) آزمایش ادرار: نمونه ادرار برای بررسی گلبول قرمز و پروتئین در ادرار بکار میرود. ممکن است تغییراتی به طور موقت در هنگام حملات مشاهده شود. این هشداری برای پزشک جهت انجام آزمایشهای بیشتر رد کننده آمیلوئیدوز است. آزمایشهای تکمیلی عبارتند از: تعیین پروتئین دفع شده در ادرار و بیوپسی رکتوم(بخش انتهایی روده بزرگ) و بیوپسی کلیه.
ج) بیوپسی رکتوم یا کلیه: به برداشتن بخش کوچکی از بافت رکتوم، بیوپسی رکتوم گفته میشود که به راحتی قابل حصول است. در صورت تشخیصی نبودن بیوپسی رکتوم، از کلیه بیوپسی گرفته میشود. تهیه بیوپسی کلیوی از کودکان نیازمند بستری بیمار به مدت یک شب در بیمارستان است. نمونه تهیه شده رنگآمیزی میشود و در زیر میکروسکوپ از نظر آمیلوئیدوز بررسی میشود.
۱) شک بالینی: تنها زمانی احتمال FMF وجود دارد که حداقل ۳ حمله رخ داده باشد. پیش زمینه نژادی و وجود علایم بیماری یا نارسایی کلیوی نیز باید در نظر گرفته شود. از والدین بیمار باید درباره جزئیات حملات پیشین سؤال نمود.
۲) پیگیری: کودکی که احتمال FMF در او وجود دارد را باید به طور دقیق پیگیری نمود. در طی پیگیری، در صورت امکان باید در هنگام حملات بیمار را معاینه کرد و از او آزمایشهای خون به عمل آورد تا وجود التهاب مشخص شود. به طور کلی، آزمایش ها در طول حملات مثبت می شود و پس از فروکش حملات به حالت طبیعی یا نزدیک FMF طبیعی باز می گردد. معیارهایی برای طبقه بندی بیماری وجود دارند که در چنین مواردی به تشخیص کمک میکنند. همیشه معاینه کودک در هنگام حملات امکانپذیر نیست؛ لذا باید از والدین خواست تا حالات روزانه و وقایع رخ داده طی حملات را یادداشت کنند. آنها همچنین میتوانند به آزمایشگاه های محلی مراجعه آنند.
۳) پاسخ به درمان با کلشی سین: کودکانی که یافته های بالینی و آزمایشگاهی آنان قویًا FMF را مطرح میآند، به طور آزمایشی برای مدت تقریبی ۶ ماه تحت درمان با کلشی سین قرار می گیرند تا پاسخ آنها به درمان بررسی شود. اگر بیمار به FMF مبتلا باشد، هیچ حمله ای را تجربه نمیکند یا اینکه تعداد، شدت و مدت حملات به طور چشمگیری کاهش می یابد. تنها هنگامی که مراحل فوق صورت گرفت، تشخیص FMF برای بیمار پذیرفته میشود و برای تمام عمر تحت درمان با کلشی سین قرار میگیرد. از آنجا که FMF اندامهای مختلف بدن را درگیر می سازد، همکاری متخصصان مختلف در درمان بیماری ضروری است آه عبارتند از: متخصص کودکان، متخصص روماتولوژی کودکان یا بزرگسالان، متخصص کلیه و متخصص گوارش.
۴) تجزیه و تحلیل ژنتیکی: در دو دهه اخیر آنالیز ژنتیکی برای تشخیص جهش ژنی مسبب بیماری انجام گرفته است. تشخیص بالینی بیماری در صورت وجود ۲ جهش ژنتیکی تأیید خواهد شد که هرکدام از این جهش ها از یک والد به ارث می رسد. با این حال این جهشها در ۷۰ تا ۸۰ درصد بیماران دیده میشود و بیمار مبتلا به FMF ممکن است فاقد جهش باشد. با توجه به این مطالب تشخیص FMF یک تشخیص بالینی است. آنالیز ژنتیکی در همه مراکز دنیا موجود نیست. تب و درد شکمی شایعترین شکایات کودکان مبتلا هستند. اما با این وجود تشخیص بیماری FMF حتی در جوامع پرخطر نیز کار دشواری است و ممکن است 2 سال تا تشخیص آن طول بکشد. این تأخیز تشخیصی از اهمیت بسزایی برخوردار است زیرا خطر آمیلوئیدوز در افراد درمان نشده افزایش می یابد. بیماریهای دیگری نیز با تظاهرات تب، درد شکمی و درد مفصلی همراه هستند که اکثر آنها نیز الگوی ژنتیکی دارند. اسامی برخی از آنها عبارتند از: PFAPA ،TRAPS ،HIDS، بیماری بهجت، بیماری ماکل – ولز، CINCA. اما این بیماریها نیز علایم و خواص آزمایشگاهی خاص خود را دارند.
آزمایشهای مورد نیاز کدام ها هستند؟
الف) آزمایشهای خون: تستهای آزمایشگاهی همانطور که قبلا هم گفته شد در تشخیص FMF از اهمیت خاصی برخوردار است. آزمایشهایی نظیر سرعت رسوب گلبولهای قرمز (CRP ، (ESR، شمارش کامل سلولی، فیبرینوژن در هنگام حملات بیماری انجام میپذیرد تا از چگونگی گستردگی التهاب مطلع شویم. این آزمایشها بعداز فروکش کردن علایم بیماری نیز مجددًا انجام میشوند تا مشخص شود که آزمایشها به حد طبیعی یا نزدیک طبیعی رسیده اند یا نه. در حدود یک سوم بیماران به سطوح طبیعی دست می یابند؛ ولی دو سوم بقیه به سطوحی پایینتر اما در حد فوقانی طبیعی می رسند. آزمایشهای خون برای تشخیص ژنتیکی نیز کاربرد دارند. کودکانی که تحت درمان با کلشی سین هستند، باید برخی آزمایشهای خون و ادرار را 2 بار در سال انجام دهند.ب) آزمایش ادرار: نمونه ادرار برای بررسی گلبول قرمز و پروتئین در ادرار بکار میرود. ممکن است تغییراتی به طور موقت در هنگام حملات مشاهده شود. این هشداری برای پزشک جهت انجام آزمایشهای بیشتر رد کننده آمیلوئیدوز است. آزمایشهای تکمیلی عبارتند از: تعیین پروتئین دفع شده در ادرار و بیوپسی رکتوم(بخش انتهایی روده بزرگ) و بیوپسی کلیه.
ج) بیوپسی رکتوم یا کلیه: به برداشتن بخش کوچکی از بافت رکتوم، بیوپسی رکتوم گفته میشود که به راحتی قابل حصول است. در صورت تشخیصی نبودن بیوپسی رکتوم، از کلیه بیوپسی گرفته میشود. تهیه بیوپسی کلیوی از کودکان نیازمند بستری بیمار به مدت یک شب در بیمارستان است. نمونه تهیه شده رنگآمیزی میشود و در زیر میکروسکوپ از نظر آمیلوئیدوز بررسی میشود.
دلایل:
FMF یک بیماری ژنتیکی است. ژن مسؤول در کسی که به تب مدیترانه ای مبتلاست، ژن MEFV نامیده می شود. این ژن پروتئینی را آزاد میکند که در تنظیم کاهش التهاب نقش ایفا میکند. اگر این ژن دچار جهش شود (همانطور آه در FMF دیده میشود)، تنظیم کاهنده التهاب به طور صحیح صورت نمی پذیرد و بیمار دچار حملات تب میگردد. در حال حاضر تحقیقات بیشتری برای کشف سایر ژنهای دخیل در بیماری و مؤثر در درمان این بیماری در دست اقدام است و تا کنون ۶۷ موتاسیون در ژن MEFV شناسایی شده است.
مراقبت:
هدف از درمان این بیماری پیشگیری از بروز تب ها و در نتیجه پیشگیری از بروز عارضه جدی بیماری (آمیلوئیدوز) است. بنابراین تاکنون با هیچ داورئی نمی توان بیماری را درمان قطعی نمود ولی به روش بسیار ساده و ارزان می توان از بروز حملات و عارضه جدی بیماری پیشگیر نمود. داروی موثر در این بیماری کلشی سین است که پزشک پس از تشخیص بیماری، آن را تجویز می نماید.
بیمار تا چه وقت باید دارو مصرف نماید؟
براساس دانش امروز بشری پس از تشخیص بیمار باید همیشه داروی تجویز شده را مصرف نماید.عوارض کلشی سین چیست؟
این دارو بسیار کم عارضه می باشد. مهمترین عارضه دارو دفع مدفوع شل (شبیه اسهال) می باشد. عوارض نادری شبیه تغییر در سلولهای خونی نیز وجود دارد که پزشک برای بررسی آن برنامه منظمی پیش بینی می نماید. استفاده از این دارو در طی حاملگی نیز منعی ندارد.بیمار تشخیص داده شده هر چند وقت یکبار باید توسط پزشک ویزیت شود؟
در سال اول تشخیص بسته به شدت علائم هر ۳ تا ۶ ماه بیمار باید ویزیت شود و پس از آن (درصورت کنترل کامل) بیمار سالانه باید توسط پزشک ویزیت شود. در صورت بروز علائم نیاز مجدد به ویزیت توسط پزشک معالج است. در هر ویزیت یک آزمایش ادرار و یک آزمایش خون جهت بررسی و ضعیت کلیه و سلولهای خونی لازم است.در صورت عدم درمان بیماری چه اتفاقی رخ می دهد؟
حملات این بیماری خودبخود کنترل شونده است و پس از چند روز بدون درمان نیز تب قطع می گردد ولی در صورت عدم درمان، علاوه بر تکرار حملات دوره ای تب بتدریج تعداد حملات بیشتر (فواصل حملات کوتاهتر) و علائم شدیدتر می گردد. تکرار حملات این بیمارای در طولانی مدت (پس از چندسال) باعث بروز عاضه ای بنام آمیلوئیدوز می شود. که باعث رسوب ماده ای در ارگانهای حیاتی مانند کلیه، روده، پوست و قلب می شود که باعث از کار افتادن آنها می شود. خوشبختانه این عارضه با پیشگیری از بروز حملات و درمان حملات پیشگیری می شود. سن آغاز بیماری نیز مهم است. خطر ابتلا به آمیلوئیدوز در بیماران درمان نشده ای که در سنین پایینتر مبتلا شده اند، بیشتر است.- توصیه می شود بستگان درجه فرد مبتلا (برادران، خواهران و پدر و مادر) حداقل یک بار توسط پزشک مجرب ویزیت و در صورت وجود علائم مشکوک بررسی ژنتیک برای آنان انجام شود. سایر بستگان نیز در صورت وجود علامت به پزشک مراجعه نمایند.
- این بیماری با با بسیاری از بیماریهای عفونی و یا مشکلات جراحی مانند آپاندیسیت اشتباه می شود. تکرار تب و علائم مشابه باید توجه پزشک و خانواده را به این بیماری جلب نماید.
- در حین حملات معمولا داروهای تب و مسکن بر رایج بی اثر یا کم اثر هستند و بنابراین تجویز آنها بی فایده است. شروع درمان با داروی اختصاصی بیماری می تواند شدت و مدت علائم را کوتاه نماید.
علائم:
علایم اصلی بیماری شامل تب دوره ای و راجعه به همراه درد شکمی، درد قفسه سینه یا درد مفصلی است. تقریبا تمامی بیماران تب دار هستند و پس از آن درد شکمی شایعترین علامت است که در حدود ۹۰٪ بیماران دیده میشود. درد قفسه سینه، درد و التهاب مفصل از علائم شایع دیگر است. از علائم دیگر که شیوع کمتری دارد سردرد، درد لگن و بثورات پوستی است. این علائم معمولا با تب ظاهر شده و با قطع تب برطرف می شود.
تظاهرات بیماری چگونه است؟
در ابتدا بیماری مانند بیماریهای تب دار دیگر (عفونت تنفسی و یا عفونت گوارشی) خود را نشان می دهد. بتدریج با تکرار تب ها و عدم وجود علائم عفونتهای تنفسی یا گوارشی پزشک به سمت بیماریهای همراه با تب دوه ای هدایت می شود. کودک معمولاً از یک نوع خاص درد که به صورت درد شکمی و تب راجعه است، شکایت دارد. برخی از بیماران نوع دیگری از درد را تجربه میکنند که به صورت دردهای محدود به یک عضو و یا ترکیبی از درد در چند ناحیه بدن است. ندرتا این بیماری ممکن است بدون تب و به صورت حملات دوره ای درد باشد. گاهی حملات دل درد با علائم آپاندیسیت اشتباه می شود.
فواصل حملات بیماری چگونه است؟
حملات بیماری می تواند هر ۲، ۳ یا ۴ هفته یکبار باشد. در بعضی بیماران حملات هر ۱.۵ تا ۲ ماه یکبار نیز اتفاق می افتد. حملات بیماری معمولا منظم و در فاصله یکسان رخ می دهد ولی در سه گروه بیماران این نظم کمتر دیده شود:
۱- اوایل شروع بیماری
۲- بیمارانی که اخیرا تشخیص داده شده و تحت درمان قرار گرفته اند
۳- بیماران تحت درمان که دارو را نامنظم مصرف می نمایند
۴- بیمارانی که دوز داروی دریافتی شان کافی نیست (مثلا به دلیل افزایش سن و وزن)
حملات بدون تب نیز در این بیماران و یا بیمارانی که قبل از شروع حمله داروهای تب بر استفاده می کنند دیده می شود.
۱- اوایل شروع بیماری
۲- بیمارانی که اخیرا تشخیص داده شده و تحت درمان قرار گرفته اند
۳- بیماران تحت درمان که دارو را نامنظم مصرف می نمایند
۴- بیمارانی که دوز داروی دریافتی شان کافی نیست (مثلا به دلیل افزایش سن و وزن)
حملات بدون تب نیز در این بیماران و یا بیمارانی که قبل از شروع حمله داروهای تب بر استفاده می کنند دیده می شود.